Cancer Res：KRAS抑制剂和维奈托克组合性疗法有望改善胰腺癌患者的治疗疗效！

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Targeting BCL2 with Venetoclax Enhances the Efficacy of the KRAS^G12D Inhibitor MRTX1133 in Pancreatic Cancer”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型联合疗法或能促进胰腺癌小鼠模型机体中的癌细胞死亡和肿瘤消退；相关研究发现强调了将KRAS抑制剂MRTX1133与FDA批准的药物维奈托克(venetoclax)联合使用的潜力，维奈托克通常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病。

医学博士Hidayatullah G. Munshi说道，我们发现，将KRAS抑制剂MRTX1133与维奈托克联合使用实际上能促进肿瘤消退，对于我而言，这是一项非常具有临床意义的发现，我们希望能尽快转化到患者的临床研究中去。KRAS抑制剂目前正在考虑进行临床试验，我们希望再加上FDA批准的药物维奈托克，从而增强MRTX1133的疗效。

据美国国家癌症研究所数据显示，胰腺癌是美国人群面临的第三大最常见的癌症类型，每年大约有66,440例新发病例，尽管包括手术、放疗、化疗和免疫疗法等在内的多种疗法的研究都取得了巨大进步，但胰腺癌患者的5年生存率依然徘徊在大约13%左右，这就凸显了科学家们对开发更为有效的治疗手段的迫切需要。

KRAS基因是胰腺癌中一种确定的癌基因，KRAS突变存在于90%以上的病例中，更具体而言，KRAS^G12D突变占到了大约一半的病例，尽管其是一个非常有吸引力的靶点，但并不是所有的KRAS抑制剂都能在患者身上表现出持续的反应。Munshi说道，KRAS抑制剂是胰腺癌治疗的新前沿，但其可能也会产生较大的影响，但我们而言知道，患者所出现的耐药性是不可避免的，那么应该做些什么能理解癌细胞耐药性产生的机制呢？我们又能开发出怎样的联合疗法策略呢？当前研究中，研究人员开发出了一种漂浮的3D胶原培养物来模拟肿瘤微环境中的细胞，随后利用KRAS抑制剂MRTX1133来治疗这些细胞。

研究人员发现，尽管MRTX1133能增加BMI蛋白（其能促进细胞死亡）的水平，但该药物却并不能抑制肿瘤细胞生长或诱导其发生细胞凋亡。如果BIM蛋白的水平增加，预计将会有更多细胞发生死亡，但在癌细胞中，促进细胞死亡和防止细胞死亡的蛋白质之间会存在一种平衡，当一个人尝试杀死癌细胞时，细胞中就会有一定的机制来预防这种情况发生。

因此，为了让天平向细胞死亡方向倾斜，研究人员加入了FDA批准的BCL2抑制剂药物维奈托克，结果发现，维奈托克的加入能增强MRTX1133的疗效，并能促使对MRTX1133耐药的胰腺癌细胞对KRAS抑制剂再度敏感，在MRTX1133耐药胰腺癌的小鼠模型中，研究人员观察到了胰腺癌细胞的死亡和肿瘤的消退。研究者认为，可以摘前期使用中利用这种药物组合来增加胰腺癌的治疗潜力，或者在二线环境中使用，即通过加入维奈托克让肿瘤细胞对KRAS抑制剂MRTX1133变得再度敏感。

综上，本文研究结果为未来在临床试验中利用维奈托克和KRAS^G12D抑制剂组合性疗法对胰腺癌患者进行治疗提供了一定的基础和理论依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jeffrey H. Becker,Anastasia E. Metropulos,Christina Spaulding, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax Enhances the Efficacy of the KRASG12D Inhibitor MRTX1133 in Pancreatic Cancer, Cancer Res (2024) doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-3574.